Dopo aver composto le musiche di oltre 50 pellicole europee ed essere stato nominato a 2 Cesar,), Desplat è arrivato a Hollywood nel 2003 grazie alla sua evocativa colonna sonora de La ragazza con l´orecchino di perla (Girl With The Pearl Earring), film che vedeva protagonisti Scarlett Johansson e Colin Firth, che gli è valso delle candidature ai Golden Globes, ai BAFTA e agli European Film Awards.
La sua reputazione è stata rafforzata dall´acclamata colonna sonora di Birth - Io sono Sean (Birth) di Jonathan Glazier, interpretato da Nicole Kidman, e dalla pellicola di Stephen Gaghan Syriana prodotta da Steven Soderbergh, con George Clooney e Matt Damon, che gli ha fatto ottenere un´altra nomination ai Golden Globe. La regina (The Queen), diretto da Stephen Frears e con protagonista Helen Mirren, gli ha portato la sua prima candidatura agli Academy Award. Nello stesso anno, ha vinto un Golden Globe per il lavoro su Il velo dipinto (The Painted Veil), che vedeva impegnati Edward Norton e Naomi Watts.
Nel 2007, ha composto le musiche de La bussola d´oro (The Golden Compass) per la regia di Chris Weitz e con protagonisti Nicole Kidman e Daniel Craig, il primo film basato sull´amatissima trilogia di Queste oscure materie (His Dark Materials) di Philip Pullman, così come quelle di Lussuria - Seduzione e tradimento (Lust, Caution), per il regista vincitore dell´Academy Award Ang Lee.
Nel 2008, ha composto la colonna sonora de Il curioso caso di Benjamin Button (The Curious Case Of Benjamin Button) di David Fincher, con Brad Pitt e Cate Blanchett, che gli ha fatto ottenere la sua seconda candidatura agli Academy Award e la sua quarta ai Golden Globe. L´anno successivo, è stato impegnato con Julie & Julia di Nora Ephron, con protagoniste Meryl Streep e Amy Adams; Cheri per la regia di Stephen Frears; Coco avant Chanel - L´amore prima del mito (Coco avant Chanel), interpretato da Audrey Tautou; Il profeta (Un prophète) diretto da Jacques Audiard, che ha rappresentato la Francia all´Oscar per il miglior film straniero; Twilight Saga: New Moon di Chris Weitz; e The Fantastic Mr. Fox di Wes Anderson, che gli ha fatto conquistare la sua terza candidatura agli Academy Award. Ultimamente, ha lavorato al film noir moderno di Roman Polanski L´uomo nell´ombra (The Ghost Writer) con protagonisti Ewan McGregor e Pierce Brosnan; I due presidenti (The Special Relationship) di Richard Loncraine, Tamara Drewe: tradimenti all´inglese (Tamara Drewe) di Stephen Frears, Harry Potter e i doni della morte: Parte I (Harry Potter And The Deathly Hallows - Part 1) di David Yates e Il discorso del re (The King’s Speech) per la regia di Tom Hooper, interpretato da Geoffrey Rush, Helena Bonham Carter e Colin Firth, che gli è valso la sua quinta candidatura ai Golden Globe e la quarta agli Academy Award. Nel 2010, è stato uno dei nove giurati del 63° Festival di Cannes.
Tra i suoi prossimi film, figurano The Gardener di Chris Weitz e Harry Potter e i doni della morte: Parte II (Harry Potter And The Deathly Hallows - Part 2) di David Yates.