Da quando ha vinto il Premio della Critica al Festival di Cannes 1993 e nove Oscar Messicani per il suo primo film, la co-produzione USA-Messico "Cronos", si è affermato come uno tra i più ammirati e ricercati scrittori-registi internazionali.
Del Toro ha costruito la sua carriera muovendosi avanti e indietro tra film indipendenti, film in lingua spagnola e produzioni ad altissimo budget. Suoi film includono "Mimic", "The Devil's Backbone", "Blade 2", "Hellboy" e il suo sequel, "Hellboy 2: The Golden Army".
Il suo film del 2006 "Il Labirinto Del Fauno" ha ricevuto sei nomination agli Oscar® (tra cui Miglior Film Straniero e Miglior Sceneggiatura Originale per Del Toro) e ne ha vinti tre. Ha anche vinto nove Ariel Awards (tra cui Miglior Regia per Del Toro) - di dodici nomination - tre BAFTA (incluso Miglior Film Straniero) e sette Goya Awards - di 13 nomination - (incluso Miglior Sceneggiatura per Del Toro). Inoltre, "Il Labirinto Del Fauno" ha ricevuto premi della critica a Boston, Los Angeles e New York, ed è stato selezionato dalla National Society of Film
Critics come miglior film dell'anno. Ha anche ricevuto una nomination ai Golden Globe per Miglior Film Straniero. E' attualmente il film in lingua spagnola che ha incassato di più di tutti i tempi negli USA e il quinto film in lingua straniera con i maggiori incassi nella storia dei botteghini americani: 37,6 milioni di dollari. Nel 2007, Del Toro ha prodotto il film spagnolo "The Orphanage", che è diventato il film in lingua che ha incassato di più nella storia spagnola. Altri suoi credits nella produzione includono "Rudo y Cursi," diretto da Carlos Cuaron e interpretato da Gael Garcia Bernal e Diego Luna; "Biutiful" di Alejandro Gonzalez-Inarritu, in competizione al Cannes Film Festival del 2010 e che ha ricevuto nomination agli Academy Award® per Best Foreign Language Film e Best Actor.
Nel 2010, Del Toro ha nominato la DreamWorks Animation come la 'casa' per tutti i suoi progetti futuri d'animazione. Oltre al suo lavoro su "Gatto Con Gli Stivali", DreamWorks Animation ha acquisito da Del Toro i diritti di "Trollhunters" (titolo provvisorio), un progetto originale da cui la compagnia conta di produrre un film d'animazione in 3D, che sarà scritto e diretto da Del Toro stesso. L'eccitante nuova storia di "Trollhunters" è tenuta sotto il più totale riserbo.
A parte il suo lavoro nei film, Del Toro è anche co-autore della trilogia horror "The Strain" insieme all'acclamato romanziere Chuck Hogan. Il primo libro della serie fu pubblicato da William Morrow nel 2009. Il secondo volume, "The Fall", ha debuttato al n°8 della lista dei best-sellers del The New York Times, nell'ottobre 2010.