Il ritratto di Herman Blume che Bill Murray ha realizzato in "Rushmore" di Wes Anderson gli ha fatto guadagnare il premio come miglior attore non protagonista del New York Film Critics Circle, della National Society of Film Critics, della Los Angeles Film Critics Association, e degli Independent Spirit Awards. Ha recitato in tutti i successivi film di Wes Anderson, fra cui "I Tenenbaum", "Le avventure acquatiche di Steve Zissou", "Il treno per Darjeeling", "Fantastic Mr. Fox" (voce), "Moonrise Kingdom – Una fuga d’amore" e "Grand Budapest Hotel".
Nato a Chicago, ha iniziato lì la sua carriera con il gruppo di improvvisazione teatrale Second City. E’ entrato nel cast di Saturday Night Live della NBC nella seconda stagione dello show, e di lì a poco ha vinto un Emmy Award come co-autore dello show. Ha poi scritto il libro: "Cinderella Story: My Life in Golf".
Dopo aver debuttato sullo schermo con "Polpette" di Ivan Reitman per poi fare di nuovo squadra con il regista in "Stripes – un plotone di svitati" e nei film della serie "Ghostbusters". Tra I suoi crediti cinematografici figurano anche: "Palla da golf" e "Ricomincio da capo di Harold Ramis"; "Tootsie" di Sydney Pollack; "Il filo del rasoio" di John Byrum (1984); "S.O.S.Fantasmi" di Richard Donner; "Tutte le manie di Bob" di Frank Oz; "Lo sbirro, il boss e la bionda" e "Sex crimes – giochi pericolosi" di John McNaughton; "Ed Wood" di Tim Burton; "L’uomo che sapeva troppo poco" di Jon Amiel; "Il prezzo della libertà" di Tim Robbins; "Hamlet 2000" di Michael Almereyda; "Ember – il mistero della città di luce" di Gil Kenan; "Get Low" di Aaron Schneider, per cui ha ricevuto la nomination agli Spirit e ai Satellite Award; "Passion Play" di Mitch Glazer.
Per il ruolo di Bob Harris in "Lost in Translation" di Sofia Coppola, Murray ha ricevuto il premio come Miglior Attore ai Golden Globe, ai BAFTA, agli Independent Spirit Awards, e ai Film Critics’ Awards di New York, Los Angeles, e Chicago, fra gli altri. E’ stato anche candidato allo Screen Actors Guild e all’ Oscar.
E’ stato protagonista, per Jim Jarmusch, dell’episodio “Delirium” di "Coffee and Cigarettes" e di "Broken Flowers", per il quale ha ricevuto una nomination ai Satellite Award nella categoria Miglior Attore. Altre sue interpretazioni quelle nel
film di George Clooney THE MONUMENTS MEN, in "A Royal Weekend" e in "St. Vincent". E' tra i principali interpreti del film di Cameron Crowe "Aloha", con Bradley Cooper ed Emma Stone.