Nel 1750, Joshua e Naomi Collins, insieme al figlioletto Barnabas, salpano dall'Inghilterra in cerca di una nuova vita negli Stati Uniti, dove riescono a costruirsi un impero nel campo della pesca nella città costiera del Maine che prenderà il nome dal loro cognome: Collinsport. Due decenni dopo Barnabas (Johnny Depp) ha il mondo ai suoi piedi. Signore della tenuta Collinwood Manor, Barnabas è ricco, potente ed è un vero playboy…ma compie l'errore fatale di innamorarsi dell'affascinante Josette DuPres (Bella Heathcote) e di infrangere il cuore di Angelique Bouchard (Eva Green). Angelique è una strega vera e propria e gli assegna un destino peggiore della morte: lo trasforma in vampiro e lo fa seppellire…vivo. Dopo circa duecento anni, la tomba di Barnabas viene inavvertitamente aperta liberando il vampiro nel mondo molto diverso dell'anno 1972, uno straniero in un mondo totalmente sconosciuto. Barnabas fa ritorno a Collinwood Manor e scopre che la sua casa un tempo fastosa, è andata in rovina, e che gli eredi della sua eccentrica famiglia non se la sono cavata molto meglio, ognuno con i propri segreti oscuri. La matriarca di famiglia Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) è la persona che Barnabas sceglie come depositaria della verità riguardo alla sua identità. Ma il suo comportamento particolare ed anacronistico suscita immediatamente dei sospetti nella psichiatra di famiglia, la dottoressa Julia Hoffman (Helena Bonham Carter), che non riesce nemmeno ad immaginare di quali problemi si tratti realmente. Mentre Barnabas cerca di ripristinare l'antico splendore del nome di famiglia, c'è qualcosa che si frappone al suo scopo: l'abitante principale di Collinsport, che risponde al nome di Angie…e che assomiglia sorprendentemente ad una conoscenza molto vecchia di Barnabas Collins. Nella tenuta di Collinwood Manor risiedono anche l'inutile fratello di Elizabeth, Roger Collins (Jonny Lee Miller), la ribelle figlia adolescente di Elizabeth, Carolyn Stoddard (Chloe Grace Moretz) ed il precoce figlio di Roger, David Collins (Gully McGrath) di 10 anni. Il longanime custode di Collinwood Manor è Willie Loomis, (Jackie Earle Haley), e la nuova persona di servizio dei Collins è la tata di David, Victoria Winters (Bella Heathcote), che, misteriosamente, è identica all'unico amore della vita di Barnabas, Josette.