Il film inizia in Messico con Machete Cortez, agente federale, in missione per salvare una ragazza sequestrata. Durante l'operazione incontra il suo capo corrotto con il signore della droga, Rogelio Torrez, che uccide moglie e figlia di Machete, quest'ultimo ferito e creduto morto. Tre anni dopo, Machete vaga in Texas in cerca di un qualsiasi lavoro….