Nasce a Brunico, in provincia di Bolzano, figlio di genitori romani in quel periodo in vacanza nel Trentino-Alto Adige; il padre, Luigi Moretti (1922 - 1991), era professore universitario di epigrafia greca e la madre, Agata Apicella (1921 - 2010), era originaria di Reggio Calabria e professoressa di lettere al ginnasio. Il fratello maggiore Franco è invece docente di letteratura comparata. Cresce a Roma e fin da adolescente inizia a curare le sue due passioni: la pallanuoto, giocando nella S.S. Lazio Nuoto, e il cinema. Dopo aver studiato al liceo classico 'Lucrezio Caro' a Roma, nel 1973 gira il cortometraggio "La sconfitta", con una cinepresa Super 8; il film rivisita in chiave comica la crisi di un ex-militante sessantottino. A questa prima opera seguirà un secondo cortometraggio, "Pâté de bourgeois", nel quale sono trattate alcune storie di amici e di una coppia in crisi (il titolo è un gioco di parole in francese tra paté de foie gras ed épater les bourgeois, "stupire i borghesi"). Nel 1974 gira il mediometraggio "Come parli frate?", una rilettura de "I promessi sposi", narrata dal punto di vista del personaggio di Don Rodrigo, interpretato dallo stesso Moretti. Nel dicembre del 1976 esce "Io sono un autarchico", suo primo lungometraggio, girato ancora in Super 8, nel quale appare per la prima volta il personaggio di Michele Apicella (il cognome è quello della madre di Moretti) da lui poi interpretato in altri quattro film. "Io sono un autarchico" ottiene un buon successo di pubblico, rimanendo in programmazione per molto tempo al Filmstudio di Roma. Il film è successivamente ristampato in 16 mm e proiettato in altri cineclub romani, e a Berlino e Parigi in occasione dei rispettivi festival cinematografici, iniziando a suscitare l'interesse di alcuni critici (tra cui Alberto Moravia, su "L'espresso" del 9 gennaio 1977). Nel 1977 riesce a farsi notare dai registi Paolo e Vittorio Taviani, che gli offrono una parte nel film Padre padrone: è il commilitone del pastore Ledda, quello che più di ogni altro lo spinge a mettersi a studiare. L'8 marzo 1978 esce a Roma "Ecce bombo", il suo primo prodotto professionale. Il film, girato in 16 mm e in presa diretta, viene presentato in concorso al Festival di Cannes e raggiunge un inaspettato successo di pubblico (costato 180 milioni di lire, incassa 2 miliardi), imponendo l'autore all'attenzione della critica. Nel 1981 esce "Sogni d'oro", il primo film girato in 35 mm, con il quale Moretti partecipa alla Mostra Internazionale d'Arte Cinematografica di Venezia ottenendo il Leone d'Argento - Gran Premio della giuria. Nel 1984 esce "Bianca" e nel 1985 è la volta di "La messa è finita" in cui Moretti, smessi i panni di Michele Apicella, veste quelli del prete don Giulio; il film, che si avvale della presenza di comprimari come Marco Messeri e Ferruccio De Ceresa, si aggiudica l'Orso d'argento al Festival di Berlino del 1986. Nel 1987 fonda con Angelo Barbagallo la Sacher Film, casa di produzione cinematografica, con l'intento di dare spazio a un cinema impegnato realizzato da autori nuovi. Sempre nello stesso anno, la Sacher Film produce il suo primo film, "Notte italiana", con la regia di Carlo Mazzacurati e con Marco Messeri protagonista. Nel 1988 è la volta di "Domani accadrà" di Daniele Luchetti, nel quale Moretti interpreta una piccola parte. Nel 1989 Moretti gira "Palombella rossa", film nel quale i contenuti politici non appaiono più sottintesi, ma costituiscono una parte integrante della storia; nel titolo si fa riferimento alla palombella, termine usato nel gioco della pallanuoto per indicare un tiro analogo al pallonetto nel gioco del calcio. Nel film inserisce alcuni spezzoni tratti dal suo primo cortometraggio (La sconfitta). Nel 1990 realizza un mediometraggio documentario, "La Cosa" (il titolo fa riferimento alla definizione di Achille Occhetto del futuro organo politico derivante dalla trasformazione del Partito Comunista Italiano). Il film, girato in 16 mm e andato in onda sulla RAI e in poche sale scelte, illustra il dibattito interno tra i militanti comunisti nell'ambito della rifondazione del Partito. Nel 1991 partecipa come co-protagonista al film "Il portaborse" di Daniele Luchetti, dove interpreta l'infame ministro Cesare Botero. Il film ottiene un grande successo. Nello stesso anno prende in gestione e fa ristrutturare una vecchia sala cinematografica nel quartiere romano di Trastevere, il Nuovo Cinema, con l'intenzione di creare uno spazio di nuovo tipo nell'ambito delle sale cinematografiche (proiezione di prodotti impegnati, centro dibattiti, libreria a tema, ecc.). Il 1º novembre 1991 il Cinema Nuovo Sacher è inaugurato con la proiezione del film "Riff Raff" di Ken Loach.

Nel 1993 realizza "Caro diario", film costituito da tre episodi (In vespa, Le isole, Medici) di carattere autobiografico, girato quasi sotto forma di documentario, in cui Moretti interpreta per la prima volta se stesso e non più l'alter-ego Michele Apicella o altri personaggi. Il film ottiene il premio per la miglior regia al Festival di Cannes del 1994. In un cameo appare Jennifer Beals, la protagonista di "Flashdance". Inizia in questo periodo, l'accentuarsi dell'impegno politico di Moretti, che coordina e produce "L'unico paese al mondo", cortometraggio composto da nove episodi caratterizzati da una visione critica e pessimistica del futuro del paese, dirigendo l'ultimo episodio. Nel 1995 produce e interpreta "La seconda volta", opera prima di Mimmo Calopresti, incentrata sulla storia dell'incontro casuale fra la vittima di un attentato terroristico, il professor Alberto Sajevo, ed una degli attentatori (interpretata da Valeria Bruni Tedeschi); il soggetto è liberamente tratto dal libro autobiografico "Colpo alla nuca" di Sergio Lenci. Nel 1996 gira il cortometraggio "Il giorno della prima di Close Up", in cui descrive la sua preoccupazione per un eventuale esito negativo della prima visione nel cinema Nuovo Sacher di un film non propriamente commerciale (il citato Close Up del regista iraniano Abbas Kiarostami). Sempre nel 1996 recita nel film "Tre vite e una sola morte del regista cileno Raul Ruiz". Nel 1997 fonda, insieme a Roberto Cicutto e Luigi Musini, la società di distribuzione 'Tandem', che pochi mesi più tardi prenderà il nome di "Sacher Distribuzione", dopo aver distribuito il film "Aprile" (1998), strutturato ancora una volta in forma di diario e in cui Moretti continua a interpretare se stesso; il film è dedicato alla nascita del figlio Pietro, avuto da Silvia Nono (figlia del compositore Luigi Nono e di Nuria, figlia del compositore Arnold Schönberg) il 18 aprile 1996, tre giorni prima che la coalizione di centrosinistra guidata da Romano Prodi vincesse le elezioni politiche. In alcune scene, compare anche la madre Agata Apicella. Nel 2001 è la volta de "La stanza del figlio", in cui vengono descritti gli effetti che la morte accidentale di un figlio provoca in una famiglia di ceto medio. Il film riceve nel 2001 la Palma d'oro al Festival di Cannes e il David di Donatello. Nel 2002 gira il cortometraggio "The Last Customer", documentario in cui viene descritta la storia di una famiglia di New York costretta a chiudere la farmacia che gestisce da due generazioni a causa dell'imminente abbattimento del palazzo in cui si trova. Nel 2003 gira il cortometraggio "Il grido d'angoscia dell'uccello predatore (20 tagli d'Aprile)", documentario realizzato con spezzoni tratti dal film Aprile. Nel 2006 torna al lungometraggio girando "Il caimano". Nel 2007 Nanni Moretti diventa il nuovo direttore artistico del Torino Film Festival e si separa dal socio Angelo Barbagallo con cui ha fondato la Sacher Film; è lo stesso Angelo Barbagallo che sul sito di Cinecittà dice: "La separazione tra me e Nanni c'è, ma si tratta di una separazione serena e consensuale, senza traumi e dissapori, da vecchi amici". È protagonista e sceneggiatore del film "Caos calmo", tratto dall'omonimo libro di Sandro Veronesi e diretto da Antonello (2008). Il 15 aprile 2011 esce nelle sale "Habemus Papam", undicesimo film di Nanni Moretti, girato a Roma. Il cast vede come protagonista Michel Piccoli e la partecipazione di Jerzy Stuhr, Renato Scarpa, Margherita Buy, Franco Graziosi e lo stesso Nanni Moretti. Viene presentato in concorso al Festival di Cannes 2011, così come "Mia Madre" (2015), che ha come interpreti, oltre allo stesso Moretti, Margherita Buy e John Turturro. Ha presieduto la giuria del Festival di Cannes dell'edizione 2012. Il 21 maggio 2012 viene nominato Commandeur de l'ordre des Arts et Lettres (Commendatore delle Arti e delle Lettere) dal Ministro della cultura francese.