JON BERNTHAL è stato visto nel film di Martin Scorsese "The Wolf of Wall Street". Ha preso parte al cast della serie HBO "Show Me a Hero" di David Simon e con Winona Ryder, Alfred Molina, Oscar Isaac e Catherine Keener. Basato sul saggio di Lisa Belkin, la serie racconta la storia di uno dei sindaci più giovani della storia della nazione che si trova ad dover affrontare una polemica razziale proprio quando il tribunale federale gli ordina di costruire un piccolo numero di unità abitative a basso reddito nei quartieri bianchi della sua città, Yonkers, NY. Bernthal interpreta Michael H. Sussman, un rampante avvocato che rappresenta la NAACP (Associazione nazionale per la promozione delle persone di colore - ndt)
Bernthal fa parte del cast dell'adattamento di Alfonso Gomez-Rejon "Me & Earl & the Dying Girl", nel ruolo di Mr. McCarthy. Inoltre, sta girando un film ancora senza titolo di Gerardo Naranjo insieme a Dakota Fanning ed Evan Rachel Wood.
Per la televisione ha interpretato Shane Walsh nel successo televisivo della AMC "The Walking Dead", basato sul fumetto di Robert Kirkman. La serie si è meritata una nomination ai Golden Globe® come Miglior Serie TV, una nomination al Writers Guild of America come Migliore Serie TV Emergente ed il riconoscimento da parte dell'AFI come uno tra i dieci migliori programmi televisivi dell'anno. "The Walking Dead" ha anche fatto registrare un nuovo record, risultando la serie televisiva più seguita. È stata mandata in onda in oltre 120 paesi e tradotta in oltre 33 lingue.
Bernthal è stato anche protagonista del film "Mob City" di Frank Darabont ed ha preso parte alla miniserie della HBO "The Pacific", di Tom Hanks e Steven Spielberg. Tra gli altri suoi lavori per la TV ci sono: "Boston Legal," "CSI: Miami," "Law & Order: Unità vittime speciali", "How I Met Your Mother", e "Senza traccia". La sua prima interpretazione in una serie tv è stata in "The Class", creata da David Crane e diretta da James Burrows.
Il suo primo ruolo cinematografico importante è stato quello di Christopher Amoroso nel film "World Trade Center" di Oliver Stone, accanto a Nicholas Cage e Maria Bello. Ha recitato anche in: "Notte folle a Manhattan - Date Night", con Steve Carell e Tina Fey; "L'uomo nell'ombra" di Roman Polanski, insieme a Ewan McGregor; "Una notte al museo 2 - La fuga" con Ben Stiller Christopher Guest e Hank Azaria; "Il grande match" con Robert De Niro; il film indipendente "The Air I Breathe" con Kevin Bacon e Julie Delpy e "Day Zero" con Elijah Wood. Insieme al padre, Bernthal ha fondato una casa di produzione chiamata Story Factory, impegnata in molti progetti sia per il cinema che per la tv.
Con più di 30 produzioni al suo attivo, Bernthal ha ottenuto nel 2011 una nomination all'Ovation Award come Migliore Promessa Maschile per il suo ruolo in "Small Engine Repair", presentato a New York nel 2013 e prodotto dallo stesso attore. Precedentemente aveva anche fatto parte del cast di "Fat Pig" alla Geffen Playhouse. Gli altri suoi lavori teatrali includono: "Fifth of July" di Langford Wilson; la produzione off-Broadway di "The Resistible Rise of Arturo Ui" nel ruolo di Ui e "This is Our Youth". Il suo amore per il teatro lo ha portato a fondare una sua compagnia no-profit, la Fovea Floods, con sede a New York.