Vive a Matera fino all´età di 18 anni, dove impara a suonare la chitarra classica e apprende l´inglese e lo spagnolo. Compie i primi studi di recitazione negli Stati Uniti d´America con Susan Batson dell´Actor´s Studio di New York nel 1981/82. L´anno successivo rientra in Italia e frequenta la scuola teatrale La Scaletta a Roma, dove segue le lezioni del maestro Antonio Pierfederici. In seguito continua a studiare per altri stages con Susan Batson dell’Actor’s Studio di New York.
Inizia dunque la carriera di attore teatrale, televisivo e cinematografico.
Debutta in teatro nel 1985 in “Assassinio nella Cattedrale” di T.S. Eliot per la regia di Orazio Costa.
Nel 1992 segue uno stage di sceneggiatura presso l´Università della California di Los Angeles, con il maestro Robert McKee e poi con John Truby. Approfondisce lo studio della sceneggiatura frequen-tando per qualche anno il corso per giovani sceneggiatori “Script” creato da Rai Fiction e da Dino Audino Editore. Come attore raggiunge la popolarità con l´interpretazione del maggiore Fiorentini in “Ultimo” e del capitano dei carabinieri Mario Zannoni nelle serie “Gente di mare” e “Gente di mare 2”, grazie alla quale riceve anche alcuni premi. In televisione alterna ruoli comici a ruoli drammatici in fiction di grande successo come “La Piovra 5”, “Le ali della vita”, “Provaci ancora Prof.”.
Dal 2006 Domenico Fortunato è il testimonial ufficiale di Goletta Verde, una campagna ecologista di Legambiente.
Nel 2010 e nel 2011 gira la quattordicesima e la quindicesima stagione de “Il commissario Rex”.