Gli agenti della IMPOSSIBLE MISSION FORCE (IMF) Jane CARTER (Paula Patton) e Trevor HANAWAY (Josh Holloway), insieme al brillante Benji DUNN (Simon Pegg) hanno il compito di trovare un corriere che trasporta dei codici per un lancio nucleare. Sfortunatamente la loro missione non ha esito positivo, ed i codici finiscono nelle mani di una seducente assassina, SABINE MOREAU (Léa Seydoux).
Nel frattempo, il leader della squadra ETHAN HUNT (Tom Cruise) deve evadere da una prigione di Mosca, per cui al gruppo viene assegnato l'incarico di irrompere nel Cremino per recuperare le informazioni necessarie riguardo il destinatario dei codici; una persona il cui nome in codice è Cobalt.
In breve tempo però Cobalt li scopre, e prima ancora che Ethan e Benji possano scappare, un'esplosione terribile distrugge la Piazza Rossa. Ethan e l'intera IMF ne escono illesi al punto che il Presidente avvia il "Protocollo Fantasma" in cui l'intera Agenzia ed i suoi membri vengono sconfessati.
Lasciato senza risorse e sostegno, Ethan Hunt e la sua squadra fuggono, per operare al di fuori della loro agenzia e riscattarla, ed allo stesso tempo sventare un altro attacco nucleare. A complicare ulteriormente la situazione, Ethan è costretto ad intraprendere questa missione col supporto di una squadra di fuggitivi della IMF dei quali non conosce le motivazioni personali. Hunt si trova infatti a dover collaborare per la prima volta con un gruppo che non ha scelto, con la presenza di un nuovo agente nel team, WILLIAM BRANDT (Jeremy Runner), all' apparenza un analista che ha sempre lavorato dietro una scrivania, e dal passato complicato.