Durante una vacanza a Los Angeles, Walter, il più accanito fan del mondo dei Muppet, insieme a suo fratello Gary (Jason Segel) e alla fidanzata di Gary, Mary (Amy Adams), tutti originari di Smalltown, una piccola città degli Stati Uniti, scoprono lo scellerato piano del petroliere Tex Richman (Chris Cooper) di radere al suolo i Muppet Studios, per poter estrarre il petrolio dal terreno sottostante l’ex ritrovo dei Muppet. L’unico modo per scampare a questo progetto è organizzare un telethon per raccogliere dieci milioni di dollari con cui salvare lo studio; con questo obiettivo Walter, Mary e Gary, al fianco di Kermit, si mettono in cerca degli altri Muppet, che nel frattempo hanno preso strade diverse: Fozzie fa parte dei Moopets, una ‘tribute band’ che si esibisce nel casinò di Reno, nata per rendere omaggio ai Muppet e per cantare i loro grandi successi; Miss Piggy è una giornalista di moda ‘extra large’ per Vogue Paris; Animal è ricoverato in una clinica di Santa Barbara per riuscire a guarire dai suoi eccessi di collera mentre Gonzo è diventato un magnate degli impianti idraulici.