Basato sulla vera storia d'amore tra Kumail Nanjiani ed Emily V. Gordon, THE BIG SICK racconta la storia dell'aspirante comico Kumail (interpretato dallo stesso Kumail Nanjiani) nato in Pakistan, e del suo legame con la studentessa universitaria Emily (Zoe Kazan). Ciò che entrambi pensavano fosse una semplice avventura di una notte si trasforma in amore vero, il che complica la vita che i tradizionali genitori musulmani di Kumail si aspettano dal proprio figlio. Quando Emily contrae una misteriosa malattia, Kumail si vede costretto ad affrontare questa crisi medica con Beth e Terry, i genitori di lei, che non ha mai conosciuto prima, e si trova a dover gestire il conflitto tra i suoi sentimenti e la sua famiglia.