Attrice di straordinaria versatilità e fascino, ha interpretato nella sua carriera un impressionante numero di personaggi.
I recenti crediti cinematografici di Leoni includono: Ghost Town della DreamWorks; You Kill Me, con Ben Kingsley, presentato in anteprima al Tribeca Film Festival e del quale la Leoni è stata anche produttore esecutivo; Dick & Jane - operazione furto, con Jim Carrey, diretto da Dean Parisot e prodotto da Brian Grazer per la Imagine Entertainment; Tower Heist - Colpo ad alto livello, la seconda collaborazione di Leoni con il regista Brett Ratner (The Family Man) e con gli attori Ben Stiller e Alan Alda (Amori e disastri).
Nel 2004, Leoni ha interpretato il film House of D, esordio alla regia e alla sceneggiatura di David Duchovny, distribuito dalla Lionsgate Films. I suoi altri film per il grande schermo comprendono : Spanglish - Quando in famiglia sono in troppi a parlare di James L. Brooks, con Adam Sandler; People I Know di Daniel Algrant, con Al Pacino e Kim Basinger; Hollywood Ending di e con Woody Allen; Jurassic Park III della Universal Pictures, con Sam Neill e William H. Macy; e Deep Impact, con Morgan Freeman e Vanessa Redgrave per DreamWorks/Paramount Pictures.
Leoni è anche conosciuta per il suo ruolo, acclamato dalla critica, nella sitcom The Naked Truth, trasmessa dalla ABC nel 1995 e su NBC dal 1996 al 1998. Nel 1996, Leoni è stata vista nella commedia della Miramax Amori e disastri, con Ben Stiller, Patricia Arquette, Mary Tyler Moore e George Segal. Prima di The Naked Truth, Leoni ha recitato nella serie comica della FOX Flying Blind e in The Counterfeit Contessa, un film originale per la FOX Television.
Nata a New York City, Leoni si è avvicinata alla recitazione grazie all'influenza della sua nonna paterna, un'ex attrice di Broadway. Leoni non ha subito seguito la sua vocazione; ha invece studiato antropologia e psicologia al Sarah Lawrence College e si è poi presa una pausa dal college per viaggiare e vivere a Tokyo, in Italia e a St. Croix. Al suo ritorno a New York, è andata al suo primo provino.
Leoni è approdata a un ruolo ambito in Angels '88, un remake di Charlie's Angels. Essendosi trasferita a Los Angeles e mentre recitava nella serie, Leoni ha cominciato a studiare recitazione. Ha continuato apparendo nei film Nei panni di una bionda e Indian Love Story e ha avuto una parte in Ragazze vincenti, Wyatt Earp e nella commedia action hit del 1995, Bad Boys.
Seguendo le orme di sua nonna Helenka Adamowska-Pantaleoni, che ha co-fondato la Commissione USA per l'UNICEF e ne è stata presidente per 25 anni, Leoni è stata nominata ambasciatrice dell' UNICEF nel 2001 ed è membro del consiglio nazionale del Fondo USA per l'UNICEF dal 2006. Continua ad essere membro attivo del consiglio e ha viaggiato per osservare i programmi UNICEF nel mondo in Paesi come Honduras, Vietnam, Brasile e Etiopia.