La sua carriera da cabarettista inizia all'età di 30 anni, molto prima della laurea in lettere che conseguirà all'età di 44 anni; dalla metà degli anni settanta è conosciuto per la realizzazione di spettacoli teatrali, tra i quali "Via Antonio Pigafetta, navigatore", risalente al 1981, mentre i primi passi nel mondo del cinema risalgono all'inizio degli anni ottanta. Durante questo periodo, collabora con il cantante e attore fiorentino David Riondino, al fianco del quale interpreta il film "Domani accadrà" per la regia di Daniele Luchetti (1988). I suoi film più noti sono "La notte di San Lorenzo", regia di Paolo e Vittorio Taviani (1982); "Speriamo che sia femmina" (1986), "I picari" (1987) e "Cari fottutissimi amici", tutti di Mario Monicelli (1994); "Il ciclone" (1996) e "Il pesce innamorato", per la regia di Leonardo Pieraccioni (1999), fino ad "Amici miei - Come tutto ebbe inizio", regia di Neri Parenti (2011) .
Ma la sua grande notorietà viene dal piccolo schermo: nel 1987 viene ingaggiato dalla RAI per condurre, su Rai 3, I martedì di Paolo Hendel, trasmissione con la quale diventa presto celebre per i suoi discorsi, prendendo di mira molti personaggi, tra cui Wanna Marchi, Silvio Berlusconi e Umberto Bossi.
Dopo alcuni anni di pausa televisiva (mentre non ha mai smesso di calcare i palchi dei teatri di tutta Italia), nel 1996 arriva l'accordo con Mediaset e la partecipazione al programma della Gialappa's Band 'Mai dire Gol', dove interpreta il personaggio di Carcarlo Pravettoni, cinico e spietato uomo d'affari a capo della Carter&Carter.La sua collaborazione con la Gialappa's va oltre; infatti nel 1999 Hendel partecipa al film "Tutti gli uomini del deficiente", prodotto proprio dalla Gialappa's Band.

Dopo due anni di collaborazione con la storica banda di Italia 1, Paolo ritorna sulla RAI, dove partecipa al programma comico Rido (2000).

Ultimamente, a parte qualche breve apparizione su Rai 2, Paolo Hendel è poco presente sugli schermi televisivi, ma è comunque occupato in monologhi e tournée teatrali; nella stagione 2013-2014 ha iniziato una collaborazione con il talk-show de La7 La gabbia, condotto da Gianluigi Paragone, tenendo una rubrica in cui commenta in chiave satirica i principali fatti dell'attualità e della politica italiana.