Si è distinto a Hollywood per la grande varietà di ruoli interpretati e il suo lavoro con un impressionante elenco di grandi registi. Peña si è fatto riconoscere in tutto il mondo per la sua interpretazione nel film provocatorio di Paul Haggis, vincitore dell'Oscar®, Crash - Contatto fisico, con Don Cheadle, Matt Dillon e Terrence Howard. Il film è stato acclamato dalla critica per la sua interpretazione del complesso rapporto tra razze nell'America contemporanea.
Negli scorsi anni, Peña ha lavorato in film diversi, come l'epica invasione degli alieni della Sony, World invasion, con Aaron Eckhart e Bridget Moynahan; The Lincoln Lawyer, con Matthew McConaughey; e il film indipendente Everything Must Go, con Will Ferrell e Rebecca Hall. Peña può inoltre essere visto in 30 Minutes or Less, con Danny McBride e Jesse Eisenberg con la regia di Ruben Fleischer, e nella commedia dark di prossima uscita The Good Doctor, con Orlando Bloom. Peña è anche apparso nella seconda stagione di Eastbound & Down della HBO, con Danny McBride come protagonista.
I crediti cinematografici di Peña includono: The Lucky Ones - Un viaggio inaspettato, con Rachel McAdams e Tim Robbins; la commedia di Jody Hill Observe and Report, con Seth Rogen; il drama politico di Robert Redford Leoni per agnelli, con Tom Cruise e Meryl Streep; e il thriller psicologico di Werner Herzog e David Lynch My Son, My Son, What Have Ye Done, con Michael Shannon, Willem Dafoe e Chloë Sevigny.
Gli altri importanti crediti di Peña includono: World Trade Center di Oliver Stone, che racconta dell'eroismo dei militari americani subito dopo gli attacchi terroristici dell'11 settembre; Million Dollar Baby di Clint Eastwood; Il delitto Fitzgerald di Matthew Ryan Hoge; Buffalo Soldiers di Gregor Jordan; Shooter di Antoine Fuqua; e Babel di Alejandro González Iñárritu.
I crediti televisivi di Peña includono il film della HBO Walkout, basato sulla storia vera di un giovane insegnante messicano-americano che ha aiutato a metà anni '60 un massivo sciopero studentesco. Per la sua interpretazione Peña ha ricevuto un Imagen Award come Miglior Attore Televisivo. Ha anche fatto un'apparizione guest nella quarta stagione di The Shield della FX Network come uno dei personaggi centrali, accanto a Glenn Close e Anthony Anderson. I suoi altri crediti televisivi comprendono la serie di Steven Spielberg per la NBC, Semper Fi.
Cresciuto a Chicago, Peña ha cominciato a recitare quando ha battuto centinaia di attori in un provino aperto per un ruolo nel film di Peter Bogdanovich To Sir, With Love II, con Sidney Poitier.