È il 1969 e Indiana Jones è pronto per andare in pensione. Avendo insegnato per più di dieci anni all’Hunter College di New York, lo stimato professore di archeologia si sta preparando ad andare in pensione nel modesto appartamento in cui, in questo periodo, vive da solo. Le cose cambiano dopo una visita a sorpresa da parte della figlioccia che non vedeva da anni, Helena Shaw, che è alla ricerca di un raro manufatto che suo padre aveva affidato a Indy anni prima: il famigerato Quadrante di Archimede, un marchingegno che si presume abbia il potere di individuare fenditure nel tempo. Affermata truffatrice, Helena ruba il Quadrante e fugge subito dal paese per vendere il reperto al miglior offerente. Costretto a seguirla, Indy rispolvera il cappello e il giubbotto di pelle per un’ultima avventura. Nel frattempo, la vecchia nemesi di Indy, Jürgen Voller, un ex nazista che ora lavora come fisico nel programma spaziale statunitense, ha altre idee per il Quadrante, un piano terrificante
che potrebbe cambiare il corso della storia del mondo.