Dopo essere stato respinto all'ultimo esame del college alla North Carolina State University, ZACH GALIFIANAKIS si è trasferito a New York. Ha iniziato a dare prova del suo umorismo in un chiosco di hamburger a Times Square e, successivamente, si è esibito nella stand-up comedy nei night club e in altri locali in città. Ha ottenuto il suo primo ruolo nella sitcom "Boston Common" per la NBC. Da lì ha preso il via la sua eclettica carriera.
L'attore ha interpretato il ruolo di Alan, lo sfortunato membro del "branco" in "Una notte da leoni 3" (The Hangover Part III). Diretto da Todd Phillips, il film della Warner Brothers è diventato una delle commedie vietate ai minori più redditizie di tutti i tempi. Prima di ultimare la trilogia, ha anche recitato insieme a Will Ferrell nella commedia diretta da Jay Roach "Candidato a sorpresa" (The Campaign). È tornato a lavorare con il regista Todd Phillips in "Parto col folle" (Due Date) al fianco di Robert Downey Jr. Cambiando genere, ha recitato nel film della Focus Features "5 giorni fuori" (It's Kind Of A Funny Story), in cui interpreta con calore e umorismo Bobby, un paziente di un ospedale psichiatrico.
La sua filmografia comprende "A cena con un cretino" (Dinner For Schmucks) insieme a Steve Carell e Paul Rudd; il film indipendente "Youth In Revolt"; il film live-action della Disney prodotto da Jerry Bruckheimer "G-Force - Superspie in missione", che ha esordito al primo posto al box office, incassando più di $290 milioni a livello internazionale; un ruolo cameo nel film di Jason Reitman candidato agli Academy Award® "Tra le nuvole" (Up In The Air). È anche apparso nel film acclamato dalla critica "Into The Wild - Nelle terre selvagge" della Paramount Vantage, diretto da Sean Penn.
Sul piccolo schermo ha recitato nella commedia della HBO "Bored to Death - Investigatore per noia" con Jason Schwartzman e Ted Danson. In precedenza, ha condotto l'apprezzato talk show della VH1 "Late World with Zach", oltre ad avere scritto e interpretato "Dog Bites Man" per il Comedy Central. Galifianakis conduce un talk show su internet candidato agli Emmy® dal titolo "Between Two Ferns", in cui ha intervistato, tra gli altri, ospiti del calibro del Presidente Barack Obama, Steve Carell, Natalie Portman, Conan O'Brien e Justin Bieber.