Ha esordito alla regia con Jack Goes Boating, che lo vedeva anche impegnato come attore, assieme ad Amy Ryan, John Ortiz e Daphne Rubin Vega. La pellicola è stata prodotta dalla Cooper's Town Productions e basata sull'omonimo testo teatrale. Nella sua filmografia recente, figurano I love Radio Rock (Pirate Radio) di Richard Curtis, Synecdoche, New York di Charlie Kaufman, Il dubbio (Doubt) di John Patrick Shanley, la pellicola indipendente La famiglia Savage (The Savages), La guerra di Charlie Wilson (Charlie Wilson's War) di Mike Nichols, che gli è valso una candidatura agli Academy Award come miglior attore non protagonista, e Onora il padre e la madre (Before the Devil Knows You're Dead) di Sidney Lumet. In precedenza, ha recitato in Truman Capote - A sangue freddo (Capote), di cui è anche stato produttore esecutivo con la sua società, la Cooperstown Productions. Oltre a vincere l'Academy Award® come miglior attore protagonista, ha ottenuto anche un Golden Globe e un SAG Award per questa interpretazione.

Nella sua filmografia troviamo anche Mission Impossible: III, E alla fine arriva Polly (Along Came Polly), Ritorno a Cold Mountain (Cold Mountain), La 25a ora (25th Hour), Red Dragon, Punch-Drunk Love - Ubriaco d'amore (Punch-Drunk Love), Love Liza, Quasi famosi (Almost Famous), Hollywood, Vermont (State and Main), Il talento di Mr. Ripley (The Talented Mr. Ripley), Magnolia, Happiness - Felicità (Happiness), Il grande Lebowski (The Big Lebowski), Boogie Nights - l'altra Hollywood (Boogie Nights), La vita a modo mio (Nobody's Fool), Scent of a woman - profumo di donna (Scent of a Woman) e Empire Falls della HBO.

Hoffman è entrato a far parte della LAByrinth Theater Company nel 1995 e ne è diventato il coresponsabile artistico nel 2001. Come interprete, ha lavorato alla produzione della LAByrinth Jack Goes Boating (al Public Theater), Il lungo viaggio verso la notte (Long Day's Journey Into Night, a Broadway), Il gabbiano (The Seagull, al Public Theater/New York Shakespeare Festival), Vero West (True West, a Broadway), Il mercante di Venezia (The Merchant of Venice, per la regia di Peter Sellars), Shopping and F*cking (al New York Theatre Workshop) e The Author's Voice (al Drama Department).

Come regista per la LAByrinth, si è occupato delle anteprime mondiali di The Last Days of Judas Iscariot, Our Lady of 121st Street, Jesus Hopped the 'A' Train e In Arabia, We'd All Be Kings, tutti scritti da Stephen Adly Guirgis. L'acclamata produzione di Hoffman a New York di Jesus Hopped the 'A' Train è stata presentata all'Edinburgh Fringe Festival, dove nel 2001 ha vinto il Fringe First Award, e alla Donmar Warehouse di Londra, dove è stata candidata a un Olivier Award come miglior rappresentazione del 2002. Lo spettacolo è poi passato per un periodo prolungato al West End di Londra, per la precisione all'Arts Theatre. Inoltre, la sua celebrata produzione di Our Lady of 121st Street è stata rappresentata Off Broadway nell'Union Square Theater, dove è rimasta in cartellone per quasi sei mesi.

Hoffman ha anche diretto The Glory of Living di Rebecca Gilman al MCC Theater nel 2001. Ha viaggiato in Australia per occuparsi di Riflemind di Andrew Upton con la celebre Sydney Theater Company, per poi trasferire lo spettacolo a Londra. Inoltre, ha diretto The Long Red Road Brett di C. Leonard per il Goodman Theater di Chicago ed è tornado alla Sydney Theater Company per mettere in scena Vero West.