Ha ottenuto grandi consensi per la sua interpretazione nella pellicola di Darren Aronofsky The Wrestler, che gli ha permesso di ottenere una candidatura agli Academy Award come miglior attore protagonista e delle vittorie nella stessa categoria ai Golden Globe, ai BAFTA e agli Independent Spirit Awards. La pellicola si è aggiudicata il Leone d'oro al Festival di Venezia.
La sua carriera è caratterizzata dall'abilità di creare interpretazioni fantastiche e di lasciare un'impressione indelebile sul pubblico. La sua notevole filmografia comprende Killshot di John Madden, Domino e Man on fire - Il fuoco della vendetta (Man on Fire) di Tony Scott, Sin City e C'era una volta in messico (Once Upon a Time in Mexico) di Robert Rodriguez, Masked and Anonymous di Larry Charles, Animal Factory di Steve Buscemi e L'uomo della pioggia (The Rainmaker) di Francis Ford Coppola.
Rourke si è fatto notare a Hollywood grazie alla sua fantastica abilità di ipnotizzare il pubblico nei suoi primi lavori, tra cui figurano Ore disperate (Desperate Hours), L'anno del dragone (Year of the Dragon) e I cancelli del cielo (Heaven's Gate) di Michael Cimino, Angel Heart - ascensore per l'inferno (Angel Heart) di Alan Parker, Una preghiera per morire (A Prayer for the Dying) di Mike Hodges, Nove settimane e mezzo (Nine ½ Weeks) di Adrian Lyne, Il papa di Greenwich Village (The Pope of Greenwich Village) di Stuart Rosenberg, A cena con gli amici (Diner) di Barry Levinson, Brivido caldo (Body Heat) di Lawrence Kasdan, Rusty il selvaggio (Rumble Fish) di Francis Ford Coppola e 1941: allarme a Hollywood (1941) di Steven Spielberg.
Recentemente, ha partecipato al sequel Iron Man 2, diretto da Jon Favreau, interpretato anche da Robert Downey Jr., Don Cheadle, Gwyneth Paltrow e Scarlett Johansson. Inoltre, è apparso ne I mercenari (The Expendables), diretto da Sylvester Stallone e che vedeva la presenza di Jason Statham, Jet Li, Dolph Lundgren, Bruce Willis e Arnold Schwarzenegger.
Rourke ha da poco finito di girare Passion Play, per la regia di Mitch Glazer, in cui recita al fianco di Megan Fox.