A dodici anni lascia la scuola e inizia a girare per l'Europa, fin quando un amico che frequentava la Scuola d'arte drammatica di Parigi gli trasmette l'amore per il teatro. Entra quindi nel Theatre National Populaire e nel 1965 debutta in una breve pellicola francese, LE BEATNIK ET LE MINET e inizia ad apparire regolarmente anche in diversi spettacoli televisivi. La svolta arriva con il film I SANTISSIMI e gli autoriiniziano a interessarsi a lui. Nel 1974 Alain Resnais lo dirige in una piccola parte in STAVISKY IL GRANDE TRUFFATORE al fianco di Jean Paul Belmondo. Nel 1976 recita in MAÎTRESSE e soprattutto interpreta il ruolo di Olmo in NOVECENTO di Bernardo Bertolucci, presentato fuori concorso al Festival di Cannes. Dopo aver lavorato al fianco di Michel Piccoli nella commedia TRE SIMPATICHE CAROGNE...E VISSERO INSIEME FELICI, imbrogliando e truffando, interpreta il ruolo di Raoul in PREPARATE I FAZZOLETTI, grande successo di pubblico e Oscar come miglior film straniero nel 1978. Claude Miller lo dirige lo stesso anno in un thriller tratto da un romanzo GLI AQUILONI NON MUOIONO IN CIELO, riuscito omaggio al cinema di Hitchcock, in cui Depardieu offre una grande prova d'attore. Dopo aver lavorato con Ferreri (CIAO MASCHIO) e Comencini (L'INGORGO UNA STORIA IMPOSSIBILE) è Monicelli nel 1979 a coglierne le possibilità comiche in TEMPORALE ROSIE.
Nel 1980 viene diretto per la prima volta da Truffaut in L'ULTIMO METRÒ. Nel 1981 vince il Cesar come migliore attore e viene acclamato da pubblico e critica. Alain Reisnais lo dirige nuovamente in MON ONCLE D'AMERIQUE per poi lavorare nuovamente con Truffaut in LA SIGNORA DELLA PORTA ACCANTO. Nel 1987 interpreta IL RITORNO DI MARTIN GUERRE, per poi dedicarsi a DANTON di Wajda, per il quale vince Il National Society of Film Critics award come miglio attore, e nell'85 grazie a POLICE si aggiudica la coppa Volpi come miglior attore alla Mostra del Cinema di Venezia. Nel 1987 interpreta un sacerdote in lotta contro il diavolo in SOTTO IL SOLE DI SATANA. Esordisce a Hollywood nel 1990 con GREEN CARD - MATRIMONIO DI CONVENIENZA, nello stesso anno interpreta CYRANO DE BERGERAC, una memorabile interpretazione che lascia il segno e per la quale si aggiudica il Cesar e la nomination agli Oscar. Torna ad Hollywood con 1942 - LA SCOPERTA DEL PARADISO, LA MASCHERA DI FERRO, LA CARICA DEI 101 e CITY OF GHOSTS. Nel 1996 viene insignito con la Legione d'onore e nel 1997 la Mostra del Cinema di Venezia gli assegna il Leone d'oro alla carriera. Rimangono celebri le sue interpretazioni sia ne I MISERABILI che in NAPOLEONE. Lavora con Tornatore in UNA PURA FORMALITÀ e con Calopresti in LA PAROLA D'AMORE ESISTE e viene ricordato anche per le interpretazioni di Obelix per la serie di film con Asterix.